FORMAÇÃO MÉDICA...(Actualização)

La prévention des complications cardiovasculaires chez des patients atteints de PR
Publié le 16/02/2011


C. MEUNE*, Y. ALLANORE**
*Service de cardiologie, **Service de rhumatologie A
Université Paris Descartes, hôpital Cochin, Paris

Dans ce dernier opus d'une série de trois articles (La polyarthrite rhumatoïde est-elle le 10e facteur de risque majeur de maladie coronaire ?, PR : prise en charge du risque cardiovasculaire) consacrée au risque cardiovasculaire des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), Christophe Meune et Yannick llanore passent en revue les avantages et les inconvénients des traitements de la PR ainsi que le bénéfice à maîtriser les facteurs de risque cardiovasculaires.

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie systémique, et les vaisseaux sont les médiateurs du processus lésionnel. Plusieurs études épidémiologiques et la méta-analyse de ces études ont démontré qu’il existe un sur-risque d’événement cardiovasculaire d’environ 60 % chez ces patients par comparaison à une population de mêmes caractéristiques, mais indemne de PR. La sévérité de la PR, son activité, mais également la présence des facteurs de risque « classiques » d’athérosclérose semblent responsables de ce sur-risque. Cela est particulièrement important à souligner car les mesures de prévention devront agir sur ces deux aspects. Les grands principes d’une prévention des accidents cardiovasculaires chez les patients atteints de PR sont les suivants : évaluation du risque cardiovasculaire global, prise en charge des facteurs d’athérosclérose, traitement de fond de la PR, le tout en évitant bien évidemment tout traitement potentiellement délétère. Nous n’envisagerons pas volontairement dans cet article le traitement curatif des accidents cardiovasculaires chez les patients atteints de PR. En effet, il n’existe aucune donnée qui puisse suggérer une prise en charge spécifique chez ces patients.
Les traitements de fond de la PR

L’objectif de cet article n’est pas de redéfinir le traitement de la PR. Les points à discuter dans ce contexte sont en particulier l’éventuel impact cardiovasculaire (CV) du traitement de fond de la PR (reposant sur le méthotrexate et, en cas d’échec ou d’intolérance, sur les biothérapies), des AINS et surtout des corticoïdes (à faible posologie en traitement de fond ou en utilisation discontinue lors des poussées), et les mesures non pharmacologiques (exercice physique, protection des articulations, utilisation d’orthèses, éducation des patients et soutien psychologique éventuel à mettre en oeuvre). La dénomination anglo-saxonne du traitement de fond de la PR est DMARD (Disease Modifying AntiRheumatic Drug) qui pourrait être traduit par « traitement modifiant la maladie rhumatismale ».

Il s’agit d’une classe hétérogène, dont le chef de file est sans conteste le méthotrexate.
Méthotrexate

Son efficacité comme traitement de fond de la PR a été très largement démontrée dans plusieurs études contrôlées versus placebo, et les données récentes ont confirmé son rôle pivot, en particulier dans les formes précoces. Il conserve pour certains une « mauvaise réputation » liée à la possibilité d’effets indésirables graves, c’est le cas notamment en pneumologie avec un risque exceptionnel, mais qui semble exister, d’atteinte pulmonaire interstitielle. Plusieurs auteurs ont également suggéré que le méthotrexate puisse être délétère sur le plan cardiovasculaire. Il existe en effet un rationnel scientifique soustendant un tel effet : l’homocystéine !
Le méthotrexate réduit significativement la mortalité globale et cardiovasculaire.

L’homocystéine a connu une période de gloire (et d’engouement) il y a une dizaine d’années. Plusieurs études épidémiologiques avaient suggéré un lien entre concentration d’homocystéine plasmatique et risque d’accident cardiovasculaire. La suite a été très rapide, trop, puisque l’homocystéine a été promue en un éclair de temps facteur de risque. Il n’existait pas un seul congrès au cours duquel son nom n’était pas prononcé, sa mesure devenait indispensable chez tous les patients coronariens mais aussi comme outil d’évaluation du risque dans la population générale, et les mesures thérapeutiques visant à corriger sa concentration étaient quasi légitimes. Quel rapport avec la PR et le méthotrexate ? Le méthotrexate diminue les taux plasmatiques d’homocystéine, d’où un possible risque d’accident cardiovasculaire. Il aura fallu une petite dizaine d’années et plusieurs études pour démontrer que l’homocystéine plasmatique n’est pas un facteur de risque (tout au plus un marqueur de risque) et que les différents traitements la modifiant sont inefficaces. D’autre part, une étude publiée dans le Lancet a rapporté les chiffres de mortalité de 1 240 patients atteints de PR traités ou non par méthotrexate (588 traités par méthotrexate et 652 traités par un autre traitement) : il s’avère que le méthotrexate réduit significativement la mortalité globale et CV. De plus, cet effet bénéfique n’a pas été observé avec les autres traitements de fond tels que l’hydroxychloroquine, la sulfasalazine ou la pénicillamine.
Biothérapies

Dans cette dernière décennie, plusieurs biothérapies ont été développées et se sont progressivement imposées comme le traitement de deuxième intention. Les antagonistes du TNF ont été les premiers agents développés, suivis par l’abatacept, le rituximab et le tocilizumab. Leur efficacité a été démontrée dans plusieurs études, essentiellement de courte durée, chez des patients atteints de PR de longue date, pour lesquels les autres traitements étaient inefficaces. Aussi, l’extrapolation de l’effet bénéfique démontré à des patients moins sévères est plus incertaine. En pratique courante, ils permettent néanmoins d’obtenir chez la plupart des malades une rémission plus ou moins durable et la disparition de l’inflammation systémique. Sontils efficaces sur la prévention des événements cardiovasculaires ? Sont-ils sans risque CV ?
• La réponse à la première question est probablement oui. En effet, plusieurs études ont démontré leur bénéfice sur des critères intermédiaires dans des études de courte durée, à savoir la vitesse de l’onde pulsatile et l’onde de réflexion. La vitesse de l’onde pulsatile est un témoin de la rigidité artérielle et est connue comme étant un facteur pronostique important au cours de l’hypertension artérielle, mais aussi chez les patients coronariens ou dans certaines populations indemnes d’affection CV connue. Comme pour le méthotrexate, un registre a mis en évidence une diminution de la mortalité dans le groupe des patients traités par anti-TNF et répondeurs à ce traitement par comparaison aux patients non répondeurs. Pour conclure formellement à l’existence d’un effet bénéfique CV, ces registres doivent être dupliqués à défaut d’études contrôlées étudiant spécifiquement l’impact CV des biothérapies.
• La réponse à la deuxième question, celle de la tolérance, est plus facile car nous disposons de données spécifiques. Néanmoins, elle doit être nuancée. En effet, l’inhibition du TNF, un facteur pronostique important dans l’insuffisance cardiaque, a suggéré la possible utilisation de ces médicaments comme traitement de l’insuffisance cardiaque. L’étude ATTACH a comparé l’effet de l’infliximab par rapport à un placebo chez les patients insuffisants cardiaques chroniques sévères (classe III et IV de la NYHA), et a montré un effet délétère, dose-dépendant, sur la mortalité et le risque de réhospitalisation pour insuffisance cardiaque. Plus récemment, la sécurité de l’étanercept a été étudiée dans le programme Renewal, vaste programme ayant inclus plus de 1 500 patients. Chez les malades insuffisants cardiaques moins sévères (classe I ou II de la NYHA), il n’existe pas d’effet délétère CV.
Les AINS

Les AINS sont des inhibiteurs de la cyclo-oxygénase, enzyme membranaire dont il existe deux isoformes : COX-1 et COX-2. La COX-1 est une enzyme dont les niveaux d’expression sont presque constants ; elle est présente dans toutes les cellules de l’organisme et nécessaire à la production de médiateurs lipidiques. La COX-2, à l’inverse, n’est présente que dans certains tissus (elle est notamment absente des plaquettes), son niveau d’expression est variable et elle est responsable d’une surexpression de prostaglandines dans certains sites. Les AINS inhibent COX-1 et COX- 2, mais leur effet est plus marqué pour la COX-1. Enfin, l’aspirine a une affinité plus grande pour la COX-1 plaquettaire que pour la COX-1 tissulaire, et ce phénomène n’est pas retrouvé avec les AINS non salicylés.
Effet délétère théorique des AINS

Plusieurs mécanismes peuvent majorer le risque d’accident cardiovasculaire (figure 1).
• Citons tout d’abord l’augmentation du risque thrombotique lié aux AINS. En effet, les AINS inhibent certes la COX-1 et ainsi la synthèse de TxA2, mais de façon incomplète et rapidement réversible après la dernière prise. En revanche, ils inhibent de façon marquée la synthèse de PGE2 et PGI2 (via la COX-1 tissulaire et la COX-2), ce qui accroît le risque thrombotique ; ce sur-risque thrombotique a été démontré par des études contrôlées et des études cas-témoins, il concerne l’ensemble des AINS non sélectifs ou sélectifs (inhibiteurs de la COX-2).

Figure 1. Rationnel physiopthologique à lʼorigine de lʼeffet délétère des
AINS sélectifs ou non (dʼaprès O. Belton,
Circulation 2000 ; 102 : 840-5).
• L’inhibition de la synthèse des prostaglandines peut également avoir des conséquences hémodynamiques. En effet, certaines prostaglandines ont des propriétés vasoconstrictrices (PGH2 et TxA2), d’autres vasodilatatrices (PGE2 et PGI2), mais l’effet global des AINS est une augmentation des résistances systémiques, ce qui peut engendrer une hypoperfusion de certains tissus.
C’est par ce mécanisme que l’on explique l’augmentation de la pression artérielle (PA) moyenne de 4 mmHg et de la PA diastolique de 3,5-5 mmHg observée chez les patients hypertendus traités par AINS. Une telle élévation de la PA peut avoir d’importantes conséquences quand on sait qu’une augmentation de la PA diastolique de 5 mmHg est associée à une majoration du risque d’infarctus de 15 % et de 30 à 40 % d’AVC.
Le sur-risque thrombotique concerne l’ensemble des AINS non sélectifs ou sélectifs.

• Enfin, citons la possible interaction des AINS avec l’aspirine. En effet, les AINS peuvent bloquer le site actif de la COX-1 et empêcher l’aspirine d’exercer son effet antiagrégant préventif. Cet effet semble plus important avec l’ibuprofène et dans une moindre mesure avec le naproxène.
Quel est l’impact clinique de la prise des AINS ?

Il n’existe aucune étude ayant évalué le risque éventuel des AINS sur la survenue d’accidents cardiovasculaires chez les patients atteints de PR. Le praticien ne peut donc se baser que sur les résultats de travaux menés dans d’autres populations. Plusieurs études cas-témoins ont ainsi mis en évidence une majoration du risque d’accident cardiovasculaire avec les AINS ; cet effet concerne l’ensemble de la classe des AINS, y compris le naproxène, même s’il semble se situer dans la fourchette basse du risque et n’est observé que pour les traitements chroniques.
Quels facteurs modifient le risque cardiovasculaire des AINS ?

• La durée du traitement est l’élément majeur à considérer. En effet, le sur-risque lié à l’utilisation des AINS est négligeable lorsque le traitement est < 30 jours, existe au-delà de 30 jours et apparaît plus marqué après 1 an.

Figure 2. Risque délétère des glucocorticoïdes à posologie
élevée et en traitement prolongé.
• La posologie est le 2e élément clé, comme démontré par la publication du registre danois de patients au décours d’un IDM. Cette étude a objectivé une augmentation du risque de récidive d’IDM et de mortalité avec tous les AINS, mais ce risque est plus important pour les posologies élevées.
• Il faut également tenir compte du risque cardiovasculaire du patient et de l’indication des AINS. En effet, le sur-risque d’événement thrombotique est plus marqué chez les patients à plus haut risque (patients aux antécédents coronariens ou patients avec risque majeur > 15 %).
Quelle conséquence pratique ?

L’analyse soigneuse des données de la littérature a conduit un groupe d’experts français à proposer l’algorithme décisionnel suivant :
• Traitement court < 1 mois : le risque est faible. La recherche des facteurs de risque (FDR) d’athérosclérose et leur prise en charge est nécessaire et semble suffisante.
• Traitement long > 1 mois : La recherche des FDR est indispensable et le risque CV doit être évalué (indice Euroscore*). Dans tous les cas, une prise en charge de ces FDR est nécessaire. Si le risque CV est < 5 %, aucune mesure supplémentaire n’est nécessaire. Chez les patients aux ATCD ischémiques ou lorsque le risque CV est > 15 %, les AINS sont probablement contre-indiqués. Lorsque le risque CV est compris entre ces valeurs, les FDR sont pris en charge de façon très stricte et le patient surveillé lors du traitement.
Les glucocorticoïdes

Les glucocorticoïdes (GC) ont de multiples effets : anaboliques au niveau hépatique (stimulation de la néoglucogenèse), cataboliques au niveau de la peau du tissu conjonctif et osseux, et anti-inflammatoires. Ils ont été largement utilisés chez les patients atteints de PR. L’émergence des DMARD tend à diminuer leur indication.

Actuellement, ils restent utilisés à faible posologie, plus rarement à posologie plus élevée, mais en cures discontinues. Si l’on fait exception des études expérimentales menées chez le lapin néo-zélandais, l’ensemble des études suggère un effet délétère des GC sur le système CV. En effet, les GC majorent les principaux facteurs de risque cardiovasculaires (figure 2), ils augmentent la pression artérielle, la glycémie, la cholestérolémie et les taux de triglycérides. Ils ont un effet procoagulant et entraînent des dépôts adipeux épicardiques ainsi que dans la paroi ventriculaire. Plusieurs cohortes ou études castémoins ont retrouvé un surrisque d’accident cardiovasculaire lors de l’utilisation des GC dans différentes affections rhumatismales, au décours d’une transplantation, et même chez les patients insuffisants respiratoires chroniques. Le niveau de ce sur-risque est variable, il dépend de la posologie prescrite, de la durée d’utilisation, mais aussi de la population à laquelle ils sont prescrits ; ce risque peut être multiplié par un facteur 6 comme démontré dans l’étude du « West Birmingham Stroke Project ». La difficulté des données observationnelles réside dans le fait que les corticoïdes et les fortes doses sont données aux malades ayant l’affection la plus sévère et que derrière l’effet corticoïde se cache un effet maladie qui ne peut pas toujours être corrigé malgré les pondérations statistiques.
Prise en charge des facteurs de risque « classiques d’athérosclérose »

Leur prise en charge aura un impact considérable sur le risque d’accident cardiovasculaire. Voici une liste non exhaustive de la diminution moyenne de la prévalence des accidents cardiovasculaires :
– une diminution de poids intentionnelle de 0,5 à 9 kg diminue la mortalité CV de 9 % ;
– la prise en charge du diabète diminue de 16 % le risque d’infarctus du myocarde d’après l’étude UKPDS ;
– le traitement de l’HTA diminue de 35 % le risque d’accident vasculaire cérébral et de 21 % le risque d’accident coronarien d’après la méta-analyse de Collins. Le rôle bénéfique des statines mérite une place à part. En effet, les statines ont un effet bénéfique démontré d’environ 25-30 % sur la mortalité CV et le risque d’infarctus du myocarde qui est médié par la diminution du LDL-cholestérol, mais également d’autres effets dits pléïotropes comme peut-être la diminution de l’agrégation plaquettaire ou de la CRP. L’effet des statines a été étudié au cours de la PR et les auteurs retrouvent des résultats similaires à ceux observés chez les patients coronariens (sur des critères intermédiaires). Enfin, une étude de cohorte suggère même une diminution de l’incidence de survenue de la PR chez les patients traités au préalable par statine en comparaison aux patients n’ayant jamais reçu de tels traitements. Il faut toutefois rester prudent, et nul ne peut actuellement recommander l’utilisation systématique des statines au cours de la PR.

Le traitement par statines est recommandé chez tous les patients en prévention secondaire (au décours d’un accident cardiovasculaire) quels que soient les chiffres de LDLcholestérol, et en prévention primaire en fonction des valeurs de LDL-cholestérol et du nombre de facteurs de risque cardiovasculaires. Une étude de cohorte suggère une diminution de l’incidence de survenue de la PR chez les patients traités au préalable par statine.
Quand et pourquoi adresser le patient à un cardiologue ?

À travers cet article, nous avons rapporté l’existence d’un surrisque d’accident cardiovasculaire au cours de la PR ainsi que les principaux mécanismes qui sous-tendent ce sur-risque. Intuitivement, une prise en charge collégiale (impliquant le médecin rhumatologue et un cardiologue) devrait être bénéfique.
Néanmoins, il nous semble peut-être préférable de limiter la demande de consultation ou d’avis d’un cardiologue spécialisé aux seuls patients chez lesquels le bénéfice paraît évident, parmi lesquels :
– patients présentant des douleurs thoraciques ou une dyspnée ;
– patients avec 3 FDR cardiovasculaires ou plus (par exemple, âge > 50 ans, PR et un FDR) ;
– patients devant être traités par AINS ou GC pendant plus de 1 mois et/ou lorsqu’il existe des FDR associés ;
– patients atteints de PR depuis plus de 10 ans, mal contrôlée et un FDR ;
– avant traitement par biothérapie, chez un patient aux antécédents CV ou présentant la moindre symptomatologie « thoracique ».
Les autres patients semblent à plus faible risque, mais il semble néanmoins indispensable de rechercher leurs FDR (mesure de la PA, glycémie à jeun ± HbA1c, bilan lipidique complet). Toute autre attitude en prévention n’a pas démontré de bénéfice.

En pratique
La PR doit être considérée comme un facteur de risque majeur de survenue d’accidents cardiovasculaires. En effet, le risque est augmenté de 60 % et ce chiffre est retrouvé dans différentes populations ; il semble stable depuis plusieurs dizaines d’années.
Ce sur-risque ne doit pas être considéré comme une fatalité et une prise en charge pluridisciplinaire aura un impact considérable. Cette prise en charge doit s’orienter sur 2 axes principaux :
– le traitement efficace de la PR avec comme objectif de supprimer l’inflammation systémique, en privilégiant les « DMARD » et en évitant les AINS et les glucocorticoïdes, surtout à fortes doses prolongées ;
– l’évaluation du risque cardiovasculaire global, la prise en charge de l’ensemble des facteurs cardiovasculaires et la large utilisation des statines.

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Copyright © Len medical, Rhumatologie pratique, janvier 2011

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